Im Jahr 1244 wurde Heinrich von Hohenlohe zum Hochmeister des Deutschen Ordens bestimmt. Seine Karriere im Orden ist eng mit der reichen Schenkung verbunden, die er 1219 zusammen mit seinen Brüdern Andreas und Friedrich dem neugegründeten Orden machten: Damals gingen die Wasserburg der Familie und ihre Ländereien rund um Mergentheim in den Besitz des Deutschen Ordens über. Die aus einer sehr begüterten fränkischen Adelsfamilie stammenden Brüder waren nach der Teilnahme an einem Kreuzzug Ordensmitglieder geworden.
Zwischen 1732 und 1761 war Clemens August, der jüngere Bruder des Kurfüsten Karl Albrecht von Bayern, des späteren Kaisers Karl VII., Hochmeister in der Mergentheimer Residenz. Zuvor wirkte er als Bischof von Münster und Paderborn, außerdem hatte er neben seiner Hochmeisterwürde die Titel des Kurfürsten von Köln und Bischof von Hildesheim und Osnabrück. Während seiner Zeit als Hochmeister wurde der Neubau der Schlosskirche beendet und die weiteren barocken Umbauten am Schloss vollzogen.
Herzog Paul von Württemberg bekam 1827 nach seiner Heirat mit Prinzessin Sophie Dorothee Caroline von Thurn und Taxis Schloss Mergentheim als Wohnsitz. Bei seinen zahlreichen Reisen in Europa und Übersee vervollständigte er seine ethnographischen Sammlungen, die er im Schloss aufbewahrte. Er zählt zu den bedeutenden Naturforschern des 19. Jahrhunderts. Ein Bruchteil seiner Sammlung ist noch vorhanden und wird im Lindenmuseum in Stuttgart aufbewahrt. Herzog Paul starb am 26.11.1860 in Mergentheim und ist in der Stiftskirche in Stuttgart begraben.
Der Dichter Eduard Mörike lebte zwar nie im Mergentheimer Schloss, besuchte dort während seines Aufenthalts in der Stadt (1845-1851) jedoch mehrfach die Sammlungen Herzog Pauls von Württemberg. In der Stadtgeschichtlichen Sammlung ist heute noch sein Haushaltungsbuch aus dieser Zeit ausgestellt, das vielerlei Zeichnungen und Miniaturen zum Mergentheimer Leben enthält.